Raptiva – vom Aufstieg und Niedergang eines Medikamentes

Raptiva wurde von Genentech zusammen mit Xoma entwickelt. Genentech ist eine Tochterfirma von der Roche. Die Firma Serono wiederum hat die Vertriebsrechte außerhalb der USA und Japans.

In den USA erhielt das Medikament Raptiva die Zulassung für die Behandlung einer mittelschweren bis schweren Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten im Oktober 2003. In der Schweiz war es am 16. März 2004 so weit. Die EU-Zulassung erfolgte im September 2004.

Das Biotech-Medikament konnte bei erwachsenen Patienten mit einer mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis eingesetzt werden, wenn andere innerliche Medikamente oder eine Bestrahlungstherapie nicht oder nicht genügend anschlugen oder aus irgendeinem anderen Grund nicht in Frage kamen.

Raptiva war damals das zweite sogenannte "Biological" (biotechnisch hergestellte Medikament), das in den USA zugelassen wurde. Das erste war dort Amevive® mit dem Wirkstoff Alefacept.

Im Juni 2004 empfahl dann der Expertenausschuss der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA, das Medikament Raptiva zur Behandlung der Psoriasis zuzulassen. Der Antrag von Serono stammte aus dem Februar 2003.

Die positive Beurteilung des CHMP bezog sich auf die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis, die nicht auf innerliche Therapien ansprechen oder bei denen diese aus irgendwelchen Gründen nicht möglich sind – zum Beispiel, weil sie andere systemische Therapien wie Ciclosporin, Methotrexat und PUVA nicht vertragen.

Ergebnisse aus Studien

Die Ergebnisse von zwei klinischen Studien mit dem Biotech-Medikament waren schon vor der Zulassung bekannt geworden: Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis wurden damit behandelt. Untersucht wurden Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung.

In Chicago traf sich Ende Juli 2003 die Amerikanische Akademie für Dermatologie. Dort wurden auch die Studienergebnisse verkündet.

Studie 1

Zwölf Wochen lang waren 368 Betroffene untersucht worden, nachdem sie zuvor Raptiva oder ein Placebo - ein Schein-Medikament ohne Wirkstoff - bekommen hatten.

Teilweise waren die Patienten nach 12-wöchiger Behandlung mit Raptiva zusätzlich bis zu zwölf Wochen lang mit einem Milligram Raptiva pro Kilogramm Körpergewicht behandelt worden. Bei 44 Prozent davon hatte sich die Psoriasis nach 24 Wochen um mehr als 75 Prozent zurückgezogen. Nach der Hälfte der Zeit - also nach 12 Wochen - waren es "nur" 27 Prozent gewesen. Das heißt: Je länger Raptiva angewendet wird, um so besser wirkt es. Bei 15 Prozent der Patienten ging die Psoriasis sogar um 90 Prozent zurück.

In der verlängerten Behandlungsphase traten keine Nebenwirkungen auf, die es nicht schon in den ersten zwölf Wochen gab. Da waren es meist nicht-spezifische Infektionen, Kopfschmerzen und Arthritis. Von Nebenwirkungen berichteten insgesamt fünf Prozent der Teilnehmer.

Die folgende Tabelle zeigt den Zahlenwust einmal anders:

*PASI ist der Psoriasis Area an Severity Index - ein Wert, der die Schwere und Ausdehnung der Psoriasis auf dem Körper angibt. Dabei werden sowohl die flächenmäßige Ausdehnung als auch die Schuppung, die Rötung, die Dicke und Hartnäckigkeit der Stellen berücksichtigt. Mit diesem Wert sollen Therapien vergleichbar werden. Wissenschaftler können dann angeben, dass Therapie X den PASI um 15 Prozent und Therapie Y den PASI um 25 Prozent verbessert.

Studie 2

Andere Patienten wurden 12 Wochen lang jede Woche mit zwei Milligramm Raptiva pro Kilogramm Körpergewicht behandelt. Ab der 13. Woche erhielten sie die Hälfte davon pro Woche. Insgesamt hatten die Wissenschaftler diese Patienten 21 Monate lang "unter Kontrolle".

Sie sollten zur Verträglichkeit des Mittels Auskunft geben. Dabei ging es um die Sicherheit in der Langzeit-Behandlung. Von diesen Patienten hatte sich die Psoriasis bei 67 Prozent der Patienten um mehr als 75 Prozent gebessert.

Patienten, die aus diversen Gründen im Laufe der Studie aus den Untersuchungen ausschieden, wurden dann noch ein letztes Mal bewertet, in den Gesamtzahlen dann aber nicht mehr berücksichtigt. Schlussendlich blieben noch 194 Patienten "bei der Stange". Bei 67 Prozent von ihnen verbesserte sich der PASI um 75 Prozent und mehr.

Die Nebenwirkungen waren in dieser Studie stärker - was auch nicht verwundert, denn die Dosis war in den ersten zwölf Wochen doppelt so hoch wie in der erst genannten Studie. In diesen zwölf Wochen klagten Patienten über

• Kopfschmerzen
• nicht-spezifische Infektionen (z.B. Erkältungen)
• Schüttelfrost
• Schmerzen
• Übelkeit
• Kraftlosigkeit und
• Fieber.

Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Übelkeit und Fieber sind im Prüfprotokoll vorgegebene Nebenwirkungen, die meist nach den ersten beiden Injektionen von Raptiva auftraten.

In der 13. bis 24. Woche berichteten 57 Prozent der Patienten über Nebenwirkungen. Zum Ende der Untersuchungen hin sank die Nebenwirkungsrate auf 47,9 Prozent. Das Auftreten schwererNebenwirkungen war wie auch bei früheren Studien zu Raptiva selten.

Studie 3

Während der "Academy 2005", der Tagung der US-amerikanischen Hautärzte-Vereinigung in New Orleans, stellte die Firma Genentech erste Ergebnisse einer Drei-Jahres-Studie mit Raptiva vor.

Die Studie ist die längste, die mit sogenannten Biologics an Psoriasis-Patienten gemacht wurde. Fazit: Die Besserung der Schuppenflechte hält auch nach drei Jahren Behandlung an. Neben den früher schon aufgetretenen Nebenwirkungen sind keine weiteren bekanntgeworden.

"Schuppenflechte ist eine chronische Krankheit", berichtete Craig Leonardi, Klinikprofessor an der Uni-Medizinschule in St. Louis. "Als Hautarzt müssen wir die Wirksamkeit und die Sicherheit der verschiedenen Behandlungsoptionen über eine lange Zeit abwägen. "Es ist ermutigend, zu sehen, dass Raptiva über drei Jahre gleichbleibend sicher ist."

36 Monate lang interessierten die Wissenschaftler die Langzeit-Sicherheit und die Wirksamkeit von Raptiva bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Schuppenflechte.

• Nach 33 Monaten waren noch 151 Patienten "übrig", die einmal pro Woche Raptiva bekamen. Das Ergebnis:
• 75 Prozent von ihnen hatten eine Verbesserung ihrer Psoriasis um 75 Prozent oder mehr (in Zahlen: 131 von 151 Patienten)
• 41 Prozent von ihnen hatten sogar eine Verbesserung ihrer Psoriasis um 90 Prozent und mehr (in Zahlen: 62 der 151 Patienten)
• Drei Monate später - am Ende der dreijährigen Studie - waren noch 131 Patienten am Versuch beteiligt.
• 73 Prozent erreichten eine Besserung ihrer Psoriasis um mehr als 75 Prozent.
• 40 Prozent erreichten eine Besserung ihrer Psoriasis um mehr als 90 Prozent.

Einige wenige Patienten hatten gleichzeitig eine systemische Therapie (innerliche Medikamente) unternommen. In der Ansprechrate gab es keinen deutlichen Unterschied zu anderen Patienten, die "nur" Raptiva bekommen hatten.

Beginn und Nebenwirkungen

Anfangs bekamen 339 Patienten zwölf Wochen lang einmal wöchentlich Raptiva. Diejenigen, die eine Besserung ihrer Psoriasis um mindestens 50 Prozent aufwiesen, konnten in die Langzeitstudie aufgenommen werden. Sie erhielten nach den zwölf Wochen einmal in der Woche eine sogenannte Erhaltungsdosis von einem Milligramm Raptiva pro Kilogramm Körpergewicht. Insgesamt begannen 290 Patienten diese Phase der Studie.

Die Nebenwirkungen unterschieden sich in der Langzeitstudie nicht von denen in den ersten kürzeren Studien: Kopfschmerzen, Infektionen, Schüttelfrost, Schmerzen, Übelkeit, Schwäche und Fieber klangen nach den ersten ein oder zwei Raptiva-Spritzen ab. In den letzten sechs Monaten der Langzeitstudie traten weniger auf. Sie glichen auch da denen in der ersten Phase der Langzeitstudie.

Aber: Die sehr guten Ergebnisse sind natürlich darauf zurückzuführen, dass in der letzten Phase der Studie ohnehin nur Patienten waren, die sehr gut auf Raptiva angesprochen hatten. Sie hatten bei der Behandlung der Psoriasis nicht bei Null angefangen.

Beginn des Niedergangs

Die US-Firma Genentech und die US-amerikanische Behörde zur Zulassung von Medikamenten, die FDA, schrieben am 15. Juli 2005 einen Brief an Ärzte. Darin wurden achdrücklich vor einem Risiko gewarnt, das Raptiva mit sich bringt: Es kann zu einer hämolytischen Anämie kommen. Es handelte sich zu diesem Zeitpunkt um vier Fälle unter 10.000 Patienten.

Raptiva barg demnach neben Infektionen auch das Risiko einer Reduzierung der Blutplättchen (Thrombozyten). Außerdem konnte eine hämolytische Anämie auftreten. Diese Art der Anämie tritt auf, wenn das Immunsystem rote Blutkörperchen mit körperfremden Substanzen verwechselt und sie zerstört. Diese hämolytische Anämie trat in vier Fällen auf – zwei während Studien, zwei andere nach der Marktzulassung. Die Nebenwirkungen waren vier bis sechs Monate nach dem Beginn der Behandlung mit Raptiva aufgetreten.

Bei Auftreten einer hämolytischen Anämie empfahl Genentech die Einstellung der Behandlung mit Raptiva. Symptome sind schnelle Ermüdung, wenig Energie, schneller Herzschlag insbesondere bei Anstrenung, Anzeichen von Gelbsucht, brauner oder roter Urin und Atemnot.

In zwei Fällen sank das Hämoglobin der Patienten auf einen sehr niedrigen Wert. Hämoglobin trägt für gewöhnlich den Sauerstoff zu den Zellen.

Unklar war, ob Raptiva an den Nebenwirkungen Schuld ist, doch die Möglichkeit konnte nicht ausgeschlossen werden.

Stellungnahme der Firma Serono

Medikamente werden, um die Zulassung zu erhalten in klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit und Nebenwirkungen getestet. Hier kann aber nur eine begrenzte Anzahl an Patienten eingebunden werden. Seltene Nebenwirkungen bleiben aus statistischen Gründen daher meistens unbeobachtet. Der Gesetzgeber verpflichtet die Pharmaunternehmen daher, in bestimmten Zeitabständen die Zulassungsbehörden über inzwischen neu aufgetretene seltene Nebenwirkungen zu informieren, damit diese dann in die Fachinformation und in den Beipackzettel aufgenommen werden. In den USA werden die Ärzte zeitnah mittels Brief informiert, um diese Nebenwirkung nicht erst nach Drucklegung einer neuen Fachinformation zu erfahren. Genau so verhält es sich in dem vorliegenden Fall der hämolytischen Anämie. Diese Nebenwirkung ist sehr selten und bisher bei 4 von über 10.000 behandelten Patienten aufgetreten. Auch Antibiotika oder gängige Schmerzmittel können zu dieser seltenen Nebenwirkung führen.Im konkreten Fall hat die Firma Genentech, die Raptiva® in den USA vertreibt, das Prozedere eingehalten und die Nebenwirkung an die Arzneimittelbehörde FDA gemeldet und zusammen mit der Behörde den Infobrief an die Ärzte verfasst. Ob dieser Hinweis überhaupt in Europa aufgenommen wird und somit Serono betrifft, ist nicht sicher und liegt allein in der Verantwortung der Europäischen Zulassungsbehörde in London. Serono steht natürlich in engem Kontakt mit der EMEA, um mögliche Fragen zu beantworten.

Sicherheit jedoch bestätigt

Im British Journal of Dermatology 156/2007 wurde über weitere Studien berichtet, die sich um die Sicherheit des Wirkstoffs drehten. In fünf europäischen Studienzentren war untersucht worden, wie wirksam und wie sicher der Wirkstoff Efalizumab bei Menschen mit mittelschwerer bis schwerer Schuppenflechte vom Plaque-Typ wirkt. Mit dabei waren 400 Patienten aus Österreich, Dänemark, Griechenland, Italien und Spanien. Sie erhielten bis zu anderthalb Jahre lang das Medikament Raptiva. Das Ergebnis stimmte die Wissenschaftler positiv, was hachhaltige Wirksamkeit und längerfristige Sicherheit betrifft.

An der Uni Wien beispielsweise gelang mit Raptiva bei zwei Drittel der Patienten innerhalb von zwölf Wochen ein Zurückdrängen der Psoriasis um die Hälfte. Das blieb auch so, wenn das Medikament weiter gegeben wurde. Der Erfolg hielt bis zu anderthalb Jahre an. In Rom waren die Erfahrungen der Ärzte ähnlich.

Für Professor Knud Kragballe von der Uni-Klinik Aarhus war die gute Verträglichkeit wichtig, die eine langfristige Kontrolle der Symptome mit geringen Nebenwirkungen möglich macht und die Patienten bei der Stange hält. 71 Prozent der Patienten sprachen nach zwölf Wochen auf die Behandlung mit Efalizumab an. 77 Prozent derjenigen, bei denen Raptiva angeschlagen hatte, setzten die Therapie danach kontinuierlich fort.

Die Wissenschaftler an der Uni-Klinik in Barcelona erklärten, sie mögen an Raptiva, dass die Therapie so einfach ist und leicht in den Alltag integriert werden kann.

Daten aus drei Jahren Studien

Wenn Raptiva in den ersten 12 Wochen hilft, kann die Wirkung auch länger anhalten. Das beweist eine prospektive Studie, in der das Medikament mit dem Wirkstoff Efalizumab erstmals über drei Jahre hinweg untersucht wurde. In der Studie ging es um die Wirksamkeit und die Sicherheit von Efalizumab in der Behandlung einer mittelschweren bis schweren chronischen Schuppenflechte vom Plaque-Typ.

In den ersten 12 Wochen hatten 82 Prozent der Patienten auf Raptiva angesprochen. Nach drei Jahren half das Medikament bei 73 Prozent dieser "Ansprecher" immer noch: Die Psoriasis hatte sich um 75 Prozent gebessert. Raptiva wurde außerdem gut vertragen.

Dr. Craig L. Leonardi von der Saint Louis University (US-Bundesstaat Missouri) wiegt die Therapie mit Biologics gegen andere Langzeit-Therapien auf: Eine UV-Therapie kann unbequem sein. Eine Therapie mit Ciclosporin oder MTX kann eine erhöhte Toxizität mit sich bringen. Für ihn ist Efalizumab für eine Langzeit-Behandlung der Psoriasis vom Plaque-Typ geeignet.

An der Studie hatten 339 Patienten mit einer mittelschweren bis schweren Schuppenflechte teilgenommen. In den ersten drei Monaten erhielten sie einmal in der Woche zwei Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht unter die Haut gespritzt. Diejenigen, bei denen sich die Psoriasis um 50 Prozent und mehr gebessert hatte, konnten weitermachen - sie qualifizierten sich damit sozusagen für die Langzeitbehandlung. Also erhielten sie die nächsten 33 Monate lang jede Woche ein Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht.

Wer im vierten bis 15. Monat einen Rückfall seiner Psoriasis erlebte, bekam ab dem nächsten Quartal eine erhöhte Dosis von zwei bis vier Milligramm pro Kilogramm Köpergewicht.

Von den 290 Patienten, die nach den ersten drei Monaten in die Langzeit-Phase kamen, schlossen noch 146 die gesamte Studie ab. Es wurden also nur Patienten berücksichtigt, die die Therapie fortsetzen, nicht aber jene, die die Behandlung wegen einer Nebenwirkung, wegen fehlender Wirksamkeit oder aus anderen Gründen abbrechen.

Nebenwirkungen im Langzeittest

Raptiva wurde laut Forschern "im Allgemeinen gut vertragen und zeigte keine Anzeichen von kumulativer oder Endorgantoxizität".

Mehr als fünf Prozent der Patienten klagten über Nebenwirkungen wie

• verstärkter Husten
• Rhinitis
• Sinusitis und
• unspezifische Infektionen (beispielsweise Erkältungen)

Die Forscher sind sich aber auch bewusst, dass bei so wenigen Patienten keine seriöse Aussage über seltene Nebenwirkungen möglich ist. Nur ein kleiner Teil - weniger als 3,1 Prozent - musste die Studie wegen Nebenwirkungen abbrechen.

Finale

Im März 2008 kamen die ersten Warnhinweise auch aus Europa: Am 10. März 2008 verschickten die Firma Serono und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft einen Rote-Hand-Brief an alle Ärzte. Darin wurde über ernsthafte Erkrankungen und Todesfälle während der Einnahme von Raptiva berichtet. Im November 2008 informierte die Firma Serono dann über den Fall einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML). Im Februar 2009 empfahl die Europäische Arzneimittelbehörde, dass die Zulassung Raptiva® fortan besser ruhen sollte. Einige Tage später wurden alle Ärzte darüber wiederum von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft in einem weiteren Rote-Hand-Brief informiert.

Ärzte in der Europäischen Union sollen keine neuen Rezepte für Raptiva ausstellen. Bei Patienten, die bisher mit Raptiva behandelt wurden, sollte überprüft werden, welche anderen Behandlungsmöglichkeiten denkbar sind. Die Ärzte sollen außerdem dafür sorgen, dass die Patienten sorgfältig auf neurologische Symptome und Anzeichen einer Infektion untersucht werden. Wer derzeit Raptiva nimmt, sollte die Therapie nicht abrupt abbrechen, sondern einen Termin beim Arzt ausmachen.

Bis dahin waren inzwischen drei Fälle einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) aufgetreten. Zwei der Fälle traten in den USA auf, einer in Deutschland. Die ersten beiden Fälle betrafen Patienten über 70, die mehr als vier Jahre lang mit Raptiva behandelt wurden. Deutlich jünger war ein 47-Jähriger Deutscher, der Raptiva drei Jahre lang gespritzt hat. Ein weiterer Fall ist noch nicht bestätigt.

Der Fachausschuss der EMEA hatte noch einmal über Nutzen und Risiko des Medikamentes befunden. Angesichts der schweren Fälle kamen die Experten zu dem Schluss, dass die Risiken von Raptiva größer sind als sein Nutzen.

Mehr über Raptiva

Raptiva war ein so genannter humanisierter therapeutischer Antikörper. Er blockiert die Aktivierung, Reaktivierung und den Austausch der T-Zellen, die für die Entstehung der Psoriasis verantwortlich sind.

Raptiva wurde einmal in der Woche unter die Haut gespritzt. Es konnte – nach anfänglicher Unterweisung beim Arzt – vom Patienten zu Hause angewendet werden.

Die Herstellerfirma hatte vor der Zulassung mehr als 3.500 Patienten in den USA und in Europa mit Raptiva untersucht. Mehr als 200 Patienten nutzten bis dahin Raptiva seit über zweieinhalb Jahren ununterbrochen. So war die damals größte Datenbank zum Einsatz eines zugelassenen biologischen Medikaments gegen Psoriasis entstanden.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren

• Kopfschmerzen
• Infektionen (z.B. Erkältungen),
• Schüttelfrost
• Übelkeit
• Kraftlosigkeit und
• Fieber

Alle Nebenwirkungen gingen nach den ersten beiden Injektionen zurück. Nach 30 Monaten Behandlung waren nur selten schwerwiegende Nebenwirkungen übrig - so war es schon in Phase III der Studien zu beobachten.

Keine ausreichende Wirkung bei Psoriasis arthritis

In Phase II einer Studie mit Psoriasis-arthritis-Patienten zeigten sich keine Vorteile. In den Studien sollte sich die Psoriasis arthritis bei den Patienten um mindestens 20 Prozent bessern. 28 Prozent der Patienten erreichten diesen Wert. Doch auch unter denen, die nur ein Placebo (ein Schein-Medikament) erhielten, zeigte sich bei 19 Prozent auch eine solche Besserung.

Tipps zum Weiterlesen

Erfahrungen mit Raptiva
In unserer Community diskutierten Patienten über das Medikament, seine Anwendung und die Folgen.

Raptiva-Patientin verklagt Hersteller wegen Hodgkins-Lymphom (engl.)
Bloomberg, 07.01.2011

Efalizumab
erklärt bei Wikipedia

"Efalizumab (Raptiva): Ruhen der Zulassung empfohlen"
arznei-telegramm, 03/2009

Quellen:

• Nachrichtenagentur Reuters
• Pressemitteilungen der Firma Genentech
•  Foxnews | Reuters I | Reuters II zur Warnung vor schweren Nebenwirkungen (alle 20. Juli 2005)
• Pressemitteilung der Firma Merck-Serono zur EMEA-Empfehlung, die Zulassung ruhen zu lassen
• "Efalizumab: results of a 3-year continuous dosing study for the long-term control of psoriasis", British Journal of Dermatology 2008, Heft158
• Angaben des Herstellers