Wie Patienten mit Biologics-Warnungen umgehen sollten

In der vergangenen Zeit gab es immer wieder Fälle von schweren Nebenwirkungen, die während oder nach einer Therapie mit einem Biologic auftraten.

• Anfang Oktober 2008 meldete die Firma Merck Serono, dass ein Raptiva-Patient mit einer seltenen, aber lebensgefährlichen Erkrankung des zentralen Nervensystems infiziert ist. (1) Ein anderer Patient, der ebenfalls mit Raptiva behandelt wurde, sei "aus unbekannter Ursache" verstorben.
• Nur einen Monat vorher, am 4. September 2008, hatte die US-Gesundheitsbehörde FDA vor einer gefährlichen Pilzinfektion gewarnt. Es gab 45 Todesfälle, die die FDA in Verbindung mit TNF-Alpha-Blockern bringt: Vor allem mit Remicade, weniger mit Enbrel und Humira. (2)
• Im Juni 2008 hielt die FDA es für möglich, dass bei Kindern und Jugendlichen durch TNF-Alpha-Blocker Krebs ausgelöst wird. In 30 Fällen seien Lymphome und andere Krebsarten aufgetreten (2a)
• Am 17. März 2008 veröffentlichte die FDA eine "Black-Box-Warnung": Enbrel-Patienten hätten ein erhöhtes Risiko, an Infektionskrankheiten bis hin zur Tuberkulose zu erkranken. (3)
• Schon vorher wies die FDA auf seltene, aber schwere Hautreaktionen nach der Anwendung der TNF-Alpha-Blocker (Enbrel, Humira, Remicade) hin. (4)
• Am 16. Juli 2008 verschickte Abbott an die Ärzte einen "Rote-Hand-Brief". Es wurde darauf hingewiesen, dass erstmals bei drei Patienten "möglicherweise durch Humira" eine seltene, aber tödliche Krankheit aufgetreten ist. Deren Lymphozyten vermehren sich aggressiv und verdrängen andere Zellen.
• Seit längerem berichten Patienten, dass sie entweder während der Behandlung oder nach Beendigung eine schlimme Psoriasis oder eine Psoriasis Arthritis (PsA) bekommen haben. Wer die Beipackzettel genau studiert, findet viele, oft schwere Nebenwirkungen - sauber auseinandergehalten danach, wie häufig sie bisher aufgetreten sind.

Biologics und die Nebenwirkungen

Ärzte, die intensive Erfahrungen mit Biologics haben, warnen vor übereilten Reaktionen: Biologics hätten ohne nennenswerte Nebenwirkungen schon sehr vielen verzweifelten Psoriatikern geholfen, bei denen bislang keine andere Therapie angeschlagen hatte. Darüber würde viel zu wenig gesprochen. Die Öffentlichkeit konzentriere sich fast ausschließlich auf diejenigen, bei denen sich die Krankheit hinterher verschlimmert hat oder weitere Krankheiten ausgebrochen sind. Das aber seien sehr wenige im Vergleich zur Gesamtzahl der Biologic-Patienten.

Professor Kristian Reich wies im Mai 2008 darauf hin, dass weltweit etwa 100 Fälle dokumentiert seien. Das entspricht bei mehr als zwei Millionen Patienten, die mit einem TNF-Alpha-Blocker behandelt werden, einer Häufigkeit von 0,005 Prozent. (5)

Dr. Sandra Philipp verweist im Gespräch mit dem Psoriasis-Netz darauf, dass sich während einer Raptiva-Therapie bei einem Prozent der Patienten die Psoriasis verschlechterte. Wurde Raptiva abgesetzt, gab es bei fünf Prozent einen Rebound – von weltweit 46.000 Anwendern. Extreme Hautreaktionen wie die durch TNF-Alpha-Blocker seien noch seltener und könnten auch bei anderen immunsuppressiven Medikamenten auftreten wie Cyclosporin.

Reich betonte ausdrücklich, Hautveränderungen unter der Therapie mit TNF-Alpha-Blockern seien "nicht bedrohlich". Man könne sie in den allermeisten Fällen mit zusätzlichen Therapiemaßnahmen "gut kontrollieren".

Biologics und Psoriasis arthritis

Bei wie viel Patienten eine Psoriasis arthritis neu auftritt, konnten wir nicht ermitteln. Professor Hans Meffert vermutet gegenüber dem Psoriasis-Netz, dass die Psoriasis arthritis ausbricht, weil sie genetisch bedingt ist, völlig unabhängig davon, ob man mit einem Biologic behandelt wird. Andere Patienten hätten vermutlich bereits Psoriasis arthritis gehabt, ohne es zu merken. Wenn sie vor dem Biologic ihre Hauterscheinungen mit MTX behandelt haben, wären damit auch die Gelenke behandelt worden. Auch Professor Kristian Reich meint, dass bestimmte Patienten "möglicherweise wegen genetischer Faktoren" ein besonderes Risiko tragen. Das könne aber kein Arzt vorher feststellen.

Eine "schlummernde" Tuberkulose kann durch alle in der EU zugelassenen TNF-Alpha-Blocker ausgelöst werden. Deshalb muss vor der Behandlung mit Enbrel, Humira oder Remicade ein Tbc-Test gemacht werden - auch hinsichtlich eben jener "schlummernden" Tuberkulose.

Während Biologics-Therapie wichtigste Werte kontrollieren

Während der Therapie hat der Arzt regelmäßig die entsprechenden Werte zu kontrollieren. Der Patient muss Infekte erkennen und damit so schnell wie möglich zum Arzt zu gehen. Mancher Patient merkt den Infekt aber zu spät, weil das Biologic beispielsweise Fieber unterdrückt. Tbc können alle Patienten bekommen, die mit einem Medikament behandelt werden, das das Immunsystem dämpft. Bei Enbrel zum Beispiel wurde weltweit bei 0,1 Prozent der Patienten Tbc festgestellt - darunter auch aus Ländern mit hoher Infektionsgefahr.

Die meisten Nebenwirkungen, so die Ärzte, habe man "gut im Griff". Die "meisten", aber eben nicht alle. Biologika müssen vorsichtig eingesetzt werden, wie alle stark wirksamen Medikamente.

Schwere und schwerste Erkrankungen bis hin zu Todesfällen kannte man bisher nur aus den Anfangs-Studien. Generell sind die Patienten durch Biologics immungeschwächt und damit anfälliger für Infekte. Dr. Sandra Philipp weist darauf hin, dass der oben erwähnte Raptiva-Patient auch durch ein anderes immunsuppressives Medikament hätte an PML erkranken können.

Statistik und ihre Grenzen

"Zahlen über den Zusammenhang von Biologika und starken Nebenwirkungen bzw. Todesfällen sagen nichts darüber aus, welche Krankheiten die Patienten außerdem hatten", so Philipp. "Biologics werden oft Schwerkranken gegeben, die noch weitere Medikamente nehmen. Dadurch ist das Immunsystem im Ganzen ziemlich geschwächt." Im konkreten Fall war der Patient durch eine Operation weniger widerstandsfähig.

Auch Pilzinfektionen oder Wüstenfieber mit Todesfällen durch TNF-Alpha-Blocker könnten so erklärt werden. Bisher kommen diese Infekte in Europa selten vor.

Unsere Meinung

Die Berichte können Patienten Angst machen. Sie stehen völlig im Gegensatz zu den PR-Kampagnen und Hochglanzbroschüren, mit denen gerade diese Firmen in den vergangenen Jahren an die Öffentlichkeit getreten sind. Ist es nach solchen Meldungen für Patienten noch sinnvoll, sich mit einem Biologic behandeln zu lassen? Riskieren Patienten durch Biologics ihre Gesundheit und ihr Leben? Oder werden durch solche Berichte nur verantwortungslos Ängste geschürt?

Man erlebt es auf Veranstaltungen und bei vielen Gesprächen: Pharmavertreter und Schulmediziner schätzen die Gefahren nicht so hoch ein, wie sie in den Medien dargestellt werden. Der Nutzen der Biologics sei weitaus größer als die seltenen Einzelfälle. Oft sei nicht wirklich nachgewiesen, dass das Biologic (allein) Schuld sei. Dagegen bezeichnen Vertreter anderer medizinischer Therapie-Ansätze gerade die Biologics als "höchst riskant". Deren wirkliche Risiken würden nur scheibchenweise zugegeben: "Wenn ein Pharmahersteller so etwas publik macht, dürfen wir getrost davon ausgehen, dass das nur die Spitze des Eisbergs ist."

US-Behörde warnt erfahrungsgemäß frühzeitig

Das ist dann wohl doch etwas zu populistisch: Nach unserer Erfahrung warnt vor allem die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA frühzeitig, ohne etwas zu vertuschen. So war das auch zum Beispiel bei Elidel und Protopic. (6)

Den meisten Patienten war vermutlich bisher nicht klar, dass sie mit ähnlich starken Wirkstoffen behandelt werden wie andere Schwerkranke. Die PR-Abteilungen der Pharmafirmen haben den Patienten immer wieder suggeriert, dass mit den Biologics alles ganz einfach sei. Stimmt ja auch – aber nicht für alle! Und wer möchte schon gerne zu denjenigen gehören, bei denen sich die Krankheit noch verschlimmert? Niemanden beruhigt das Argument des "seltenen Einzelfalls", wenn Patienten durch ein Biologic sterben können. So risikobereit ist wohl keiner.

Was bleibt den Patienten? Wer gerade mit einem Biologic behandelt wird oder werden soll, muss nicht panisch reagieren. Ob man das Mittel sofort absetzen oder doch zu einer anderen Therapie greifen sollte, muss man mit kühlem Kopf und zusammen mit dem Arzt entscheiden. Niemand sollte sich wegen angeblich "unnötiger Ängste" abwimmeln lassen. Der Arzt soll sachlich darüber informieren, ob ein erhöhtes Infektionsrisiko z.B. durch weitere Medikamente besteht und mit welchen Untersuchungen das überprüft wird.

Am Ende muss der Patient entscheiden

Aber keiner sollte sich etwas vormachen: Der Arzt kann nicht 100-prozentig erkennen, ob man anfällig für äußerst seltene Krankheiten ist. Und wer in Gegenden reist, in den Blastomykose oder Wüstenfieber vorkommt, hat sicherlich ein erhöhtes Risiko.

Letztendlich kann auch der Arzt dem Patienten die Entscheidung nicht abnehmen, ob eine schwere Psoriasis mit einem schweren Wirkstoff (wie es die Biologics sind) behandelt werden sollte. Mehr oder weniger gefährliche Risiken setzen sich Psoriatiker sogar durch UV-Bestrahlung aus: nach neuesten Erkenntnissen steigt auch bei Psoriasis-Patienten dadurch das (manchmal tödliche) Hautkrebs-Risiko.

Wir erwarten von den Herstellern der Biologics, dass sie alle bekanntgewordenen Fälle von unabhängigen Experten untersuchen lassen. Wir fordern, dass die Patienten umfangreich darüber aufgeklärt werden, welchen Gefahren sie ausgesetzt sind und womit die Risken verringert werden können.

Quellen:

• (1) PML= progressive multifokale Leukoenzephalopathie
• (2) "Vor Pilzinfektionen in den USA wird bei einigen Biologics gewarnt", Psoriasis-Netz, September 2008
• und FDA-Telefonkonferenz über TNF-Alpha-Blocker vom 04.09.08
• (2a) TNF-α-Hemmer: Krebsauslöser bei Kindern und Jugendlichen?
• (3) "Hersteller muss bei Enbrel die Warnhinweise verschärfen", Psoriasis-Netz, März 2008
• (4) Drug Safety Newsletter 2/Winter 2008 der FDA
• (5) "Einige Biologics bringen Schuppenflechte zum Ausbruch", Psoriasis-Netz, Mai 2008
• (6) "Krebs durch Pimecrolimus (Elidel u.a.) und Tacrolimus (Protopic)?", Arznei-Telegramm 05/2003

Tipps zum Weiterlesen

• "Psoriasis induced by tumor necrosis factor-alpha antagonist therapy: a case series" in: Journal of Rheumatology 02/2007
• "First manifestation of psoriasis vulgaris in tumor necrosis factor recepter-associated periodic syndroms during treatment with etanercept" in: Der Hautarzt, Januar 2008
• "Manifestation of palmoplantar pustulosis during of after influximab therapy for plaque-type psoriasis: report on five cases" in: Archives of dermatological research Februar 2008
• "Anti-TNF-alpha-Therapie: Immunsuppression fördert Hautkrankheiten" in: hautnah dermatologie 2/2007
• "Severe exacerbation of chronic plaque psoriasis following initially effective therapy with efalizumab: clinical characterization and therapeutic management" in: British Journal of Dermatology April 2008
• "Why do some biologic agents induce psoriasis or psoriasiform lesions?" in: Nature clinical practice Rheumatology Februar 2008