"Blutbild bei Fumaraten muss erweitert werden"

Die bisherige Blutbild-Kontrolle bei Patienten, die ein Medikament mit dem Wirkstoff Dimethylfumarat einnehmen (wie Fumaderm oder Tecfidera), ist nicht für alle Patienten sicher genug. Das ist das Ergebnis einer wissenschaftlichen Veröffentlichung von überwiegend deutschen Medizinern im Juni 2015. Sie muss nach Meinung der Experten unbedingt erweitert werden. Mit den bisherigen Verfahren könne es in sehr seltenen Fällen passieren, dass sich die lebensgefährliche Erkrankung Progressive Multifokale Leukoenzephalopathie (PML) entwickelt, ohne dass die bekannten Messwerte das signalisieren. Gleichzeitig seien Ärzte und Patienten aufgefordert, auf neurologische oder epileptische Symptome zu achten, denn solche Funktionsstörungen könnten ebenfalls ein Hinweis auf eine PML sein. Ein völlig anderer Weg wäre die vorsorgliche Impfung von gefährdeten Patientengruppen gegen PML.

Die Autoren sind keine Dermatologen, sondern Neurologen. Sie schildern den Fall eines Schuppenflechte-Patienten, der zweieinhalb Jahre mit Fumaraten behandelt wurde.

In dieser Zeit wurde erst die linke Gesichtshälfte taub, dann kribbelte und schließlich schmerzte sie. Innerhalb weniger Wochen breiteten sich diese Symptome auf den linken Arm und dann auf die gesamte linke Hälfte seines Körpers aus. Der Patient litt an Bewegungsstörungen und epilepsie-ähnlichen Anfälle. Beim MRT zeigte sich rechts eine Schädigung im Hirnstamm.

Keine besorgniserregenden Werte

Trotz gründlicher Analysen in zwei voneinander unabhängigen Laboren wurden keine entzündlichen, infektiösen Ursachen gefunden. Die Lymphozytenzahl war nicht besorgniserregend (500-1000/mm³); typische Merkmale für einen aktiven JV-Virus als Verursacher der PML gab es nicht (CSF JCV PCR-negativ). Erst eine Probe des Gehirns (Biopsie) bestätigte, dass der Patient eine PML hatte – zwei Jahre nachdem die ersten Symptome aufgetreten waren.

Das Phänomen, dass Patienten an PML erkranken, aber die typische Marker dafür nur in sehr niedriger Anzahl oder gar nicht festgestellt werden konnten, sei schon länger bei Patienten mit Multipler Sklerose (MS) und AIDS beobachtet worden. Das schreibt einer der der Autoren, Dr. Igor J. Koralnik. Alle diese Patienten seien mit Medikamenten behandelt worden, die das Immunsystem deutlich abschwächen (Immunsuppressiva).

PML-Fälle nach Dimethylfumarat untersucht

Der Neurovirologe hat alle bisherigen Veröffentlichungen ausgewertet, in denen über PML-Fälle berichtet wurde, die durch Fumarate verursacht wurden. Eine Erklärung dafür fand er in einer Studie des Fumarat-Experten Professor Altmeyer von 1998: Fumarsäureester zerstören gerade diejenigen T-Lymphozyten besonders stark, die darauf spezialisiert sind, das PML-verursachende JC-Virus zu bekämpfen. Das sind die so genannten CD4⁺ - und die CD8⁺ - T-Zellen.

Vor allem die CD8⁺ - T-Zellen seien, so Dr. Koralnik, von entscheidender Bedeutung. Aber gerade sie werden durch Fumarate fast zu 90 Prozent ausgeschaltet. Es gäbe aktuelle Zahlen von MS-Patienten, die mit Fumaraten behandelt wurden: 6,6 Prozent würden eine schwere Lymphopenie entwickeln. In dieser Gruppe wurde die kritische Menge von 200 Stück/mm³  bei den CD4⁺ - T-Zellen von 9 Prozent unterschritten, bei den CD8⁺ - T-Zellen aber von 54 Prozent der Patienten.

Gesamtzahl der Lympthozyten okay, aber Untergruppe gering

Es kann also vorkommen, dass es von den PML-entscheidenen T-Zellen-Untergruppen zu wenig gibt, obwohl die Gesamtzahl der Lymphozyten im grünen Bereich liegt. Das hängt auch davon ab, wie hoch ihre Anzahl bei Beginn der Therapie war.

Dr. Koralnik vermutet, dass knapp 2 Prozent der Patienten mit schwerer Lymphopenie schon von Anfang zu wenig davon gehabt haben – trotz ansonsten normaler Leukozyten- und Lymphozyten-Menge. Deshalb müsste vor Beginn jeder Therapie mit einem Fumarat die Anzahl dieser T-Zellen-Untergruppen ermittelt und regelmäßig beobachtet werden. Es reiche auch nicht aus, lediglich eine Gesamtzahl der CD4⁺ - und CD8⁺ - T-Zellen zu kennen. Beide seien „Gedächtnis-T-Zellen“, die jede auf ihre Weise angesprochen werden, wenn der JC-Virus aktiv wird. Es seien hauptsächlich die CD8⁺ - T-Zellen, die JCV infizierte Zellen erkennen und zerstören. Deshalb müsse ihr Anteil hoch genug sein. Nur so könne über die gesamte Behandlung mit einen Fumarat eingeschätzt werden, ob ein PML-Risiko bestünde.

JC-Virus kann auch Entzündungen im Großhirn hervorrufen

Epileptische Anfälle seien in seiner Klinik bei knapp 20 Prozent derjenigen beobachtet worden, die an PML erkrankt waren, so Koralnik. Diese Anfälle seien durch das aktivierte JC-Virus verursacht. Das könne nicht nur eine PML hervorrufen, sondern auch Nervenfasern zerstören und Entzündungen in der Großhirn-Rinde bewirken.

Vermutlich 40 bis 60 Prozent der Erwachsenen tragen das JC-Virus in sich. Ein intaktes Immunsystem hält es in Schach. Aber bei immungeschwächten Patienten kann es wieder aktiv werden. Insofern seien JC-Virus-verursachte Krampfanfälle ein zusätzlicher Hinweis auf eine mögliche PML-Erkrankung.

Patienten und Ärzte weiterbilden

Die Autoren meinen, es sei notwendig, Patienten und Ärzten weiterzubilden. Sie fordern, bisherige Diagnose-Algorithmen und Strategien zur Risikominderung zu überarbeiten. So sei der Grenzwert von 500/mm³ absoluter Lymphozyten „kein guter Indikator“ um das PML-Risiko einzuschätzen. Der Neurologe solle PML immer auch dann als mögliche Verdachtsdiagnose berücksichtigen, wenn es bei dieser Patientengruppe neurologische Auffälligkeiten, Veränderungen im Gehirn-MRT und Anfälle gibt. In bestimmten Fällen könnten PML-Schädigungen im MRT durch Kontrastmittel sichtbar gemacht werden, vor allem wenn das Medikament abgesetzt ist. Am sichersten sei aber eine Hirn-Biopsie.

Vermutlich sei PML in der Vergangenheit bei Psoriasis-Patienten übersehen worden, weil man dachte, nur schwer immungeschwächte Patienten wären davon betroffen. Das wird durch einen weiteren Fall bestätigt, der im Juli 2015, von Tübinger Neurologen veröffentlicht wurde. Die aktuellen Entdeckungen bei Psoriatikern könnten damit zusammenhängen, dass die Ärzte durch die Vielzahl der PML-Fälle bei MS-Patienten aufmerksamer geworden sind. Ziel müsse es sein, diese lebensgefährliche Krankheit besser zu diagnostizieren, zu bewältigen und letztlich zu verhindern, dass sie bei Patienten auftritt, die mit Fumaraten behandelt werden.

Zu dimethylfumarathaltigen Arzneimitteln läuft seit Dezember 2014 ein so genanntes "Worksharing-Variation-Verfahren" auf europäischer Ebene. Damit soll eine EU-weite, einheitliche Fachinformation erarbeitet werden. Auf der Seite des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte erfährt man, dass in der Produktinformation von Fumaderm auf die mögliche Nebenwirkung einer PML hingewiesen werden sollte. Außerdem läuft nach unseren Informationen zurzeit ein Verfahren wegen der Sicherheit von Tecfidera® im Gemeinsamen Bundesausschuss. Es ist zu hoffen, dass in beiden Institutionen darauf gedrungen wird, die Blutbildkontrollen zu erweitern.

Vorsorgliche Impfung gegen PML?

Einen völlig anderen Weg schlägt ein internationales Team von Neurologen der Universität Zürich in einer Veröffentlichung vom 24.9.2015 vor. Die Antikörper von Patienten, die an PML erkrankt sind, würden häufig das aktivierte JC-Virus nicht erkennen. Es ist den Forschern gelungen, einen Impfstoff zu entwickeln, mit dem "möglicherweise" vorsorglich gegen die PML geimpft werden kann. Denkbar sei, dass damit sogar eine PML behandelt werden könne, wenn das Gehirn bereits infiziert ist. Bei Mäusen wie auch bei einer PML-Patientin konnte damit die Antikörperantwort so verstärkt werden, dass das JC-Virus rasch vernichtet wurde.

Dank an Dr. Thorsten Bartsch für seine Hinweise auf einige "Unschärfen".

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